孤獨(dú)癥是一種由多種病因（包括基因、環(huán)境等）所引起的神經(jīng)系統(tǒng)疾病，其有兩大主要癥狀：社交障礙和重復(fù)刻板行為。ＡＳＤ患兒常伴有不同程度的胃腸道癥狀，如腹痛、腹瀉、便秘等［1］。

近年來(lái)越來(lái)越多的研究發(fā)現(xiàn)，ASD患者存在明顯的腸道菌群異常，由此導(dǎo)致的多系統(tǒng)癥狀極大影響了患者及其家庭的生活質(zhì)量。例如，9%～ 91%的 ASD患者存在胃腸道癥狀，包括便秘、腹瀉、打嗝、噯氣、腹痛和腹脹等［2］，但由于多數(shù)患者存在語(yǔ)言障礙，無(wú)法正確表達(dá)主訴，故胃腸道癥狀不僅很難被發(fā)現(xiàn)，且可能導(dǎo)致問(wèn)題行為增加(如挑食、易怒、攻擊性行為、自殘等)［3］，這些癥狀又與刻板行為、睡眠障礙加重相關(guān)［4］。

糞菌移植治療孤獨(dú)癥的相關(guān)研究及依據(jù)

近年來(lái)，糞菌移植在一些胃腸道疾病的治療中獲得成功，因此受到廣泛關(guān)注。隨著人類(lèi)腸道微生物檢測(cè)技術(shù)的進(jìn)步，越來(lái)越多的研究發(fā)現(xiàn)ASD 患者的胃腸道功能障礙與腸道菌群結(jié)構(gòu)變化密切相關(guān)，“菌群-腸-腦軸”對(duì)ASD 的發(fā)生和發(fā)展作用重大［5］，因此糞菌移植( fecal microbiotatransplantation，F(xiàn)MT)治療ASD的相關(guān)研究亦受到格外關(guān)注。

協(xié)和醫(yī)學(xué)雜志發(fā)表的《糞菌移植治療孤獨(dú)癥譜系障礙的研究進(jìn)展》指出，ASD患者存在腸道菌群異常，多表現(xiàn)為有害菌的過(guò)度生長(zhǎng)和菌群代謝紊亂。通過(guò)FMT重建ASD患者腸道微生態(tài)平衡，減少代謝異常，可能改善ASD核心和相關(guān)癥狀。近年來(lái)，國(guó)內(nèi)外已有多家醫(yī)院開(kāi)展了FMT治療ASD的臨床研究。截至2022年6月15日，國(guó)內(nèi)外臨床試驗(yàn)注冊(cè)中心關(guān)于FMT治療ASD的研究共23項(xiàng)，已完成研究2項(xiàng)(ChiCTR1800014745、NCT02504554)。

Goo等［6］進(jìn)一步研究證實(shí)，通過(guò)FMT可改善小鼠的孤獨(dú)癥樣行為，特別是記憶缺陷和社交障礙，同時(shí)發(fā)現(xiàn)腸道中嗜黏蛋白阿克曼氏菌增加，大腦中腫瘤壞死因子-α和Iba1水平降低。此外，F(xiàn)MT還可改善EphB6基因缺陷小鼠的孤獨(dú)癥樣行為，移植野生型小鼠的糞便可增加EphB6缺陷小鼠血漿和前額葉皮層中吡哆胺的水平，增加前額葉中的多巴胺，吡哆胺和多巴胺的改善進(jìn)一步使EphB6缺陷小鼠社交行為增加［7］。

糞菌移植局限：供體不匹配可能會(huì)導(dǎo)致多重隱藏危害

隨著糞菌移植的“興起”，很多孤獨(dú)癥兒童的家長(zhǎng)眼前一亮，有人會(huì)覺(jué)得這是個(gè)奇跡。因此，NCBI網(wǎng)站上以“腸道菌群+孤獨(dú)癥”為關(guān)鍵詞的相關(guān)論文有4000多篇。輿論之下，有多少人能認(rèn)真冷靜的面對(duì)和分析糞菌移植過(guò)程中的諸多細(xì)節(jié)？

“長(zhǎng)期攝入大量含性激素的食物或藥物，會(huì)導(dǎo)致腸道菌群穩(wěn)態(tài)被破壞，容易導(dǎo)致激素失衡，從而引起性早熟。”近日，山東大學(xué)附屬兒童醫(yī)院(濟(jì)南市兒童醫(yī)院)兒科研究所蓋團(tuán)隊(duì)通過(guò)整合性早熟兒童腸道菌群16SrRNA測(cè)序、代謝組學(xué)、臨床指標(biāo)，系統(tǒng)分析并深入探討了腸道菌群與不同水平水平分子的相關(guān)性。發(fā)現(xiàn)性早熟兒童與健康兒童的腸道菌群結(jié)構(gòu)和代謝產(chǎn)物組成存在顯著差異，找到了可用于診斷的分子標(biāo)記。血液代謝組的結(jié)果還發(fā)現(xiàn)，性早熟兒童血液中脂質(zhì)代謝產(chǎn)物的含量明顯增加。

研究還發(fā)現(xiàn)，除了誤食保健品外，不健康的飲食結(jié)構(gòu)也是導(dǎo)致腸道菌群失調(diào)和代謝紊亂的主要原因，尤其是兒童黃體生成素和卵泡刺激素的增加，可能導(dǎo)致性早熟的發(fā)生和發(fā)展。

根據(jù)以上研究結(jié)果，我們不得不反思，采用糞菌移植時(shí)供體選擇不夠慎重，那么使用不同性別、不同年齡(成人)的供體是否也會(huì)導(dǎo)致同樣的后果(如性早熟等)還是更嚴(yán)重的不良反應(yīng)？！雖然目前還沒(méi)有明確的報(bào)道，但值得我們深思。

此外，2022年7月20日，中國(guó)科學(xué)院北京生命科學(xué)研究所趙團(tuán)隊(duì)與南京醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院團(tuán)隊(duì)合作，在國(guó)際期刊上發(fā)表了題為“供體和受體之間腸道微生物群的相互作用決定糞便微生物群移植的效率”的研究論文?；谀c型匹配程度和供/受體菌群特征，團(tuán)隊(duì)首次提出了糞菌移植供受體匹配的人工智能模型(EDS)，其效果明顯優(yōu)于常規(guī)菌群特征建立的模型。值得一提的是，在一個(gè)獨(dú)立的IBD驗(yàn)證隊(duì)列中，EDS可以將移植的療效從57.1%提高到93.3%。

本研究基于大規(guī)模糞菌移植的序貫隊(duì)列，系統(tǒng)刻畫(huà)了移植前后患者腸道菌群結(jié)構(gòu)從無(wú)序到有序的變化，提出了一個(gè)新的統(tǒng)計(jì)指標(biāo)(C2R)來(lái)評(píng)價(jià)供體菌群的定植效果。揭示了供受體腸型匹配與糞菌移植療效的顯著相關(guān)性，發(fā)現(xiàn)與受體菌群相似度越低的供體菌群效果越好。

有報(bào)道發(fā)現(xiàn)，成人在FMT后會(huì)出現(xiàn)自身免疫性疾病和體重快速增加[8]。人們擔(dān)心將一個(gè)成人微生物群和相關(guān)代謝物移植到一個(gè)正在發(fā)育的兒童腸道微生物生態(tài)系統(tǒng)中，可能會(huì)加速免疫衰老和增加免疫相關(guān)并發(fā)癥。因此，利用年齡匹配的供體，具有類(lèi)似的腸道微生物發(fā)育階段，可以解決兒童個(gè)體的這一問(wèn)題，并確保兒童的正常發(fā)育不受影響?！?】

糞菌移植未來(lái)：精細(xì)化供體匹配度是必然發(fā)展趨勢(shì)！

梅斯醫(yī)學(xué)發(fā)文《過(guò)去20年全球兒童糞便微生物移植相關(guān)不良事件發(fā)生率:系統(tǒng)回顧和薈萃分析》指出，兒童糞便微生物移植相關(guān)不良事件大多數(shù)是輕中度的，而且持續(xù)時(shí)間都較短，大部分為自限性的，因此兒童糞便微生物移植在兒童運(yùn)用是安全的，值得廣泛推廣。

FMT遠(yuǎn)期并發(fā)癥：將一個(gè)成熟的微生物群落移植到一個(gè)發(fā)育中的微生物群落中，可能會(huì)導(dǎo)致免疫老化加速和免疫相關(guān)的并發(fā)癥[10]。就目前情況而言，這些擔(dān)憂(yōu)很大程度上是假設(shè)性的，因?yàn)闆](méi)有對(duì)FMT的長(zhǎng)期跟蹤研究來(lái)提供支持或反駁這一理論的證據(jù)。理論上，使用年齡匹配的供體可以解決兒童的這一問(wèn)題，并確保在類(lèi)似的微生物組發(fā)展階段的進(jìn)一步探索。此外，為了進(jìn)一步預(yù)測(cè)FMT兒童的不良事件，有必要詳細(xì)了解FMT兒童的短期和長(zhǎng)期微生物組變化，包括免疫學(xué)和代謝的結(jié)果?！?】

文獻(xiàn)參考

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