陶醫(yī)生按：

 COVID-19病毒變化多端，已出現(xiàn)Alpha、Beta、Delta和Omicron四種廣泛流行變異株和大量未廣泛流行的變異株。

目前Omicron株肆虐全球，而且其變異株還在不斷出現(xiàn)?？茖W家王林發(fā)在Science的報道中提議，將Omicron株單獨命名為SARS-CoV-3，并獲得了業(yè)界一定的認可。

之前的新冠病毒標準命名為SARS-CoV-2，而非典時期的冠狀病毒命名為SARS-CoV-1。如果世界衛(wèi)生組織接受王林發(fā)的這一提議，則意味著人類需要直面SARS-CoV-2和SARS-CoV-3的雙鬼拍門。

現(xiàn)役疫苗全部針對非Omicron株，針對Omicron的疫苗有些已經進入了臨床試驗，比如我國的滅活疫苗和美國莫德納的mRNA疫苗。

從疫苗技術路線來說，重組蛋白疫苗目前是在效果、安全性和成本方面最均衡的疫苗。比如乙肝疫苗、戊肝疫苗、宮頸癌疫苗、帶狀皰疹疫苗。

從針對病原體的不同型別/變異來說，做成多價疫苗是目前最成熟的選擇，比如肺炎13價疫苗、流腦4價疫苗、宮頸癌2/4/9價疫苗、輪病5價疫苗。

針對COVID-19病毒變異株此起彼伏的情況，我認為基于重組蛋白技術的多價疫苗，是一個非常穩(wěn)妥的選擇。從效果上很可能優(yōu)于滅活疫苗，安全性肯定優(yōu)于mRNA疫苗，生產成本也不太高，常規(guī)冷鏈儲運即可。

今天，給大家介紹一家中國創(chuàng)新生物技術研發(fā)企業(yè)——神州細胞帶來的COVID-19重組蛋白二價和四價疫苗，很可能成為拍死前浪的后浪疫苗。

COVID-19病毒和流感、艾滋病病毒均屬于RNA病毒，在病毒復制過程中容易出錯，導致病毒變異。

自2020年初疫情爆發(fā)以來，已出現(xiàn)Alpha、Beta、Delta和Omicron四種廣泛流行的主要變異株和大量未廣泛流行的變異株，也因此導致全球一波又一波疫情的起伏和反復。其主要原因之一是由于病毒變異后，對疫苗接種和病毒感染建立的免疫屏障產生的免疫逃逸。

目前，國內外已批準使用的COVID-19疫苗都是基于2020年最初出現(xiàn)的原始毒株。大量臨床前和臨床研究結果顯示，這些原始毒株疫苗對不同變異株的中和抗體效價出現(xiàn)了不同重度的下降，雖對Alpha和Delta變異株存在一定的交叉保護，但對Beta和Omicron變異株的中和抗體效價下降高達十倍以上，交叉保護很弱甚至完全失去預防感染的效力。

例如，輝瑞公司和莫德納公司均公告接種2劑mRNA疫苗對預防Omicron變異株感染無效，需要接種第3針mRNA疫苗進行加強。因此，全球監(jiān)管機構、世界衛(wèi)生組織和疫苗研發(fā)生產企業(yè)均在積極尋找可有效應對病毒變異的廣譜疫苗。

開發(fā)通用型疫苗一直是全球科學家長期追求的目標。事實上，針對流感和艾滋病病毒的通用疫苗研發(fā)已經持續(xù)了數(shù)十年。盡管已有很多不同技術路線的通用型流感和艾滋病疫苗進入臨床研究，但目前為止仍未取得突破性的進展，實現(xiàn)通用型疫苗的夢想還遙遙無期。

由于開發(fā)通用型疫苗的巨大技術挑戰(zhàn)，開發(fā)多價疫苗成為當前應對新冠病毒變異最有效和切實可行的方向。國際藥品監(jiān)管機構聯(lián)盟今年1月召開會議，建議企業(yè)應當探索多價疫苗，評估是否能誘導更高水平的中和抗體，以及對于其它病毒變種的交叉中和能力，驗證其是否具有更廣泛的保護能力[1]。Moderna公司已經迅速推出多個兩價mRNA疫苗進入臨床研究[2]。

SCTV01C是神州細胞工程有限公司開發(fā)的，針對Alpha變異株（A株）和Beta變異株（B株）的二價疫苗，其臨床前動物實驗結果近期發(fā)表于《Vaccines》雜志（IF：4.422）[3]。

抗原設計

SCTV01C是基于A株（B.1.1.7，英國株）和B株(B.1.351，南非株)構建的二價重組蛋白疫苗，具有病毒刺突蛋白S天然的三聚體結構，可誘導出高滴度的中和抗體和T細胞反應。電子顯微鏡結果顯示三聚體蛋白為均一的10x20納米顆粒。

二價疫苗Vs單價疫苗的小鼠免疫原性優(yōu)勢

接種1針單價疫苗（A株或B株）或二價疫苗（A株+B株）28天后檢測小鼠血清的中和抗體，結果如下：

單價A株疫苗和二價疫苗針對A株的中和抗體相當；

單價B株疫苗和二價疫苗針對B株的中和抗體相當；

單價B株疫苗針對A株的中和抗體反應則非常弱，單價A株疫苗針對B株的中和抗體反應也很微弱。

上述結果初步展現(xiàn)出了二價疫苗優(yōu)于單價苗的免疫原性優(yōu)勢(圖1)。

接種1劑單價疫苗或二價疫苗后，小鼠血清中和抗體反應 

 二價疫苗Vs單價疫苗的廣譜性優(yōu)勢

接種2劑單價疫苗或二價疫苗后，檢測小鼠血清針對14種主要變異株的中和抗體效價，結果顯示：單價疫苗針對不同變異株的中和抗體效價變化很大，對非疫苗株的中和抗體滴度顯著下降。具體數(shù)據(jù)如下：

單價A株疫苗針對Beta、Gamma、Delta、Omicron的中和抗體效價，比針對A株的中和抗體效價分別下降19.2，16.7，28.7和67.8倍；

單價B株疫苗針對Delta、Omicron、Lamda、C.36.3的中和抗體效價，比針對Beta的中和抗體效價分別下降了11.8,18.1,17.6和268.4倍。

二價疫苗針對不同變異株的中和抗體效價則顯示出顯著的廣譜性優(yōu)勢。針對檢測的全部14種主要變異株，二價疫苗均顯示與2個單價疫苗相當或更高的中和抗體效價，比中和抗體效價相對較低的單價疫苗高2~21倍。充分展示了二價疫苗的廣譜性優(yōu)勢。

接種三種疫苗后，小鼠對14種主要變異株的中和抗體

二價疫苗能誘導很強的Th1優(yōu)勢細胞免疫反應

T細胞免疫反應，尤其是Th1優(yōu)勢細胞免疫反應，對于新冠病毒的保護效果、以及降低感染后重癥和死亡率有十分重要的作用，而Th2偏向性免疫反應被認為是疫苗相關增強型呼吸道疾?。╒AERD）的主要原因。

經典的鋁佐劑主要激活抗體免疫反應，T細胞反應整體較弱，而且更容易激活Th2偏向性細胞反應。二價疫苗SCTV01C采用了新型的水包油佐劑SCT-VA02B，可以誘導產生強效的Th1優(yōu)勢T細胞免疫反應：接種A株、B株、二價疫苗后，動物體內IFN+SFCs/IL-4+SFCs的比率分別為2.38，1.31和3.96。

接種三種疫苗后，小鼠體內誘導的T細胞免疫反應 根據(jù)上市公司公告，在SCTV01C基礎上，神州細胞繼續(xù)推進COVID-19疫苗研發(fā)，研發(fā)了新一代四價疫苗SCTV01E，包含Alpha,Beta,Delta和Omicron四個主要變異株抗原。

目前神州細胞這兩款疫苗在國內外的臨床研究正在有序推進之中，二價疫苗正在國內外開展3項臨床I/II期研究。四價疫苗近日亦在阿聯(lián)酋獲批進行Ⅲ期臨床試驗，成為全球首個進入臨床Ⅲ期研究的奧密克戎疫苗。

論文鏈接：https://doi.org/10.1002/adma.202200443（可點擊“閱讀原文”）

而早先發(fā)表的文獻顯示：神州細胞聯(lián)合軍事醫(yī)學科學院秦成峰教授團隊也研發(fā)過疫苗SCTV01B，其論文“新冠病毒蛋白抗原與肺炎球菌多糖結合“二聯(lián)”疫苗SCTV01B的免疫原性和攻毒保護研究“于2022年3月在國際頂尖期刊AdvancedMaterials（IF31）上發(fā)表。

SCTV01B具有能同時保護COVID-19病毒和肺炎球菌感染的雙重保護機制，該論文被選中作為Frontipiece（類似于紙質期刊的封面文章）在線發(fā)表[4] 。體現(xiàn)了神州細胞具有很強的疫苗研發(fā)能力。

參考文獻

[1]https://www.ema.europa.eu/en/news/international-regulators-recommendations-covid-19-vaccines-omicron-variant

[2]https://investors.modernatx.com/news/news-details/2022/Moderna-Announces-Clinical-Update-on-Bivalent-COVID-19-Booster-Platform/default.aspx

[3]WangR,SunC,MaJ,YuC,KongD,ChenM,LiuX,ZhaoD,GaoS,KouS,SunL,GeZ,ZhaoJ,LiK,ZhangT,ZhangY,LuoC,LiX,WangY,XieL.ABivalentCOVID-19VaccineBasedonAlphaandBetaVariantsElicitsPotentandBroadImmuneResponsesinMiceagainstSARS-CoV-2Variants. Vaccines.2022;10(5):702.

[4]DengY,LiJ,SunC,etal.RationalDevelopmentofaPolysaccharide‐Protein‐ConjugatedNanoparticleVaccineAgainstSARS‐CoV‐2VariantsandStreptococcuspneumoniae.AdvancedMaterials,2200443.