《健康中國(guó)行動(dòng)(2019-2030年)》提出:到2030年,全民健康素養(yǎng)水平大幅提升,健康生活方式基本普及,居民主要健康影響因素得到有效控制,因重大慢性病導(dǎo)致的過早死亡率明顯降低,人均健康預(yù)期壽命得到較大提高,居民主要健康指標(biāo)水平進(jìn)入高收入國(guó)家行列,健康公平基本實(shí)現(xiàn),實(shí)現(xiàn)《“健康中國(guó)2030”規(guī)劃綱要》有關(guān)目標(biāo)。健康中國(guó)的實(shí)現(xiàn)離不開國(guó)內(nèi)藥品研發(fā)生產(chǎn)的貢獻(xiàn),其中單克隆抗體是相對(duì)發(fā)展較快的領(lǐng)域。

單克隆抗體藥物自 1976 年雜交瘤技術(shù)產(chǎn)生以來(lái),分子生物學(xué)、遺傳學(xué)、蛋白質(zhì)工程和細(xì)胞科學(xué)等基礎(chǔ)科學(xué)的進(jìn)步,以及生物技術(shù)制藥、工業(yè)制藥等應(yīng)用科學(xué)的進(jìn)步有了迅猛發(fā)展。

1986 年,第一個(gè)治療性單克隆抗體藥物 muromonab-CD3 ( OKT3) 經(jīng) FDA批準(zhǔn)上市,此后治療性單抗經(jīng)歷了鼠源單抗、人鼠嵌合單抗、人源化單抗、全人源單抗 4 個(gè)發(fā)展階段,為了降低單抗藥物的免疫原性并提高療效,單抗藥物從最初的全鼠源逐漸向人源發(fā)展。通過小鼠雜交瘤技術(shù)制備的單克隆抗體是非人源性的, 應(yīng)用于人體不可避免地會(huì)引起人抗鼠抗體反應(yīng),導(dǎo)致藥物療效降低, 或者引起過敏反應(yīng), 甚至威脅生命,限制了單克隆抗體的臨床應(yīng)用。為了克服這種缺陷, 20世紀(jì)80 年代中期, 研究者們尋求以基因工程技術(shù)對(duì)鼠源性單克隆抗體進(jìn)行改造優(yōu)化, 嘗試對(duì)其進(jìn)行人源化處理。如將鼠源抗體可變區(qū)與人抗體恒定區(qū)拼接而形成“嵌合抗體”, 1988 年, Greg Winter 團(tuán)隊(duì)首先發(fā)展了人源化嵌合單克隆抗體。他們將抗體基因中與特異性無(wú)關(guān)的恒定區(qū)替換為人類抗體的同源區(qū)段, 在沒有喪失特異性的前提下提高了單克隆抗體藥物在人體內(nèi)的穩(wěn)定性, 這是單抗臨床應(yīng)用領(lǐng)域的重要進(jìn)步。人源化嵌合單克隆抗體并不完美, 因?yàn)閷?duì)人體的免疫系統(tǒng)來(lái)說, 畢竟嵌合的抗體分子中仍有非人源成分, 人體強(qiáng)大的免疫系統(tǒng)依然能夠識(shí)別它們并產(chǎn)生針對(duì)嵌合抗體的抗體。為了進(jìn)一步減少單克隆抗體中的鼠源成分, 研究者們索性將鼠抗體上的超變區(qū)氨基酸結(jié)構(gòu)域直接移植至人源的抗體分子, 從而改良出比嵌合抗體更先進(jìn)一步的、分子結(jié)構(gòu)同源性達(dá)到95%的人源化抗體。

其中就CD25靶點(diǎn)的信號(hào)通路、成藥機(jī)制研究都比較深入。由于其在免疫細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞上的分布特點(diǎn),目前主要用于抗排異和抗腫瘤藥的研究。器官移植中器官供體得來(lái)不易,急慢性排斥反應(yīng)影響患者生存和生活質(zhì)量;血液移植中患者罹患惡性血液疾病,十分期待重獲健康,但移植后的諸多不良反應(yīng)也極大影響患者的生活,而目前針對(duì)移植前后不良反應(yīng)的預(yù)防治療藥物在抗排異領(lǐng)域目前國(guó)內(nèi)有兩種抗CD25單克隆抗體上市,其中的舒萊®(注射用巴利昔單抗)由諾華公司研發(fā)生產(chǎn),為人鼠嵌合單抗,已經(jīng)發(fā)現(xiàn)在首次及再次使用巴利昔單抗后出現(xiàn)嚴(yán)重急性過敏反應(yīng)(在 24 小時(shí)內(nèi)出現(xiàn))的情況[1]。而 “重組抗CD25人源化單克隆抗體注射液”(商品名“健尼哌®”),是目前國(guó)內(nèi)唯一獲批上市的人源化抗CD25單抗,已于2019年6月獲得國(guó)家藥品監(jiān)督管理局頒發(fā)的藥品GMP證書,并于2019年10月開始上市銷售。自此其作為中國(guó)智造藥物開啟了免疫抑制領(lǐng)域新篇章。

人源長(zhǎng)效——更低免疫原性,更長(zhǎng)覆蓋期

人源化抗 CD25 單克隆抗體注射液含 90% 人 IgG 序列和 10% 鼠 IgG 序列,與嵌合型抗 CD25 單抗相比,人源化程度更高。在不良反應(yīng)方面,研究發(fā)現(xiàn),人源化抗體的不良反應(yīng)發(fā)生率約 1%～8%,而嵌合型抗體的不良反應(yīng)發(fā)生率為 1%～57%。[2-5]

研究顯示,在有效作用時(shí)間方面,兩劑人源化抗 CD25 單克隆抗體注射液的作用時(shí)間可維持 70 天,兩劑嵌合型抗 CD25 單抗的作用時(shí)間能維持 28～42 天。人源化抗 CD25 單克隆抗體注射液的兩劑誘導(dǎo)療法(首劑多與術(shù)前或術(shù)中給藥,14 天后給予第二劑),在節(jié)約費(fèi)用的前提下也可以達(dá)到相似的療效。[6]

精準(zhǔn)安全——精準(zhǔn)作用位點(diǎn),不增加感染風(fēng)險(xiǎn)

人源化抗 CD25 單克隆抗體注射液僅作用于激活的 T 淋巴細(xì)胞,對(duì)靜止的 T 淋巴細(xì)胞和 B 淋巴細(xì)胞均沒有影響,從而在有效減少急性排斥反應(yīng)的同時(shí),不破壞機(jī)體免疫系統(tǒng)對(duì)病毒、細(xì)菌等微生物的抑制作用。在 III 期臨床試驗(yàn)中,基礎(chǔ)免疫抑制方案聯(lián)合健尼哌使用后,感染、腫瘤等不良反應(yīng)的發(fā)生率并未增加。說明將抗 CD25 單克隆抗體與常規(guī)免疫抑制方案聯(lián)合應(yīng)用時(shí),能夠在不影響耐受性的情況下減少急性排異反應(yīng),而不是推遲其發(fā)生 [5]。

三生制藥集團(tuán)自主研發(fā)生產(chǎn)的人源化抗 CD25 單克隆抗體注射液(健尼哌®)作為國(guó)內(nèi)上市中唯一的抗CD25人源化單克隆抗體期待為眾多移植患者帶來(lái)希望和健康,共同助力健康中國(guó)。

[1] 舒萊®說明書

[2] China Biotechnology. 2017, 37(3): 106-114

[2]中國(guó)新藥雜志 . 2001, 10(4): 252-256

[3]生物技術(shù)通訊 . 2007, 18(4) : 683-687

[4]Trends in Bio/Pharmaceutical Industry. 2009, 5(3):3-12

[5]健尼哌®說明書